强直性脊柱炎药物治疗方案
本页面系统介绍AS的药物治疗策略,包括NSAIDs、生物制剂(TNF抑制剂、IL-17抑制剂)、传统DMARDs等药物的作用机制、疗效数据和安全性管理,帮助您了解现代AS治疗的循证医学证据。
核心结论与策略要点
- NSAIDs:一线对症治疗,规律使用,需进行心血管与胃肠道风险评估
- 生物制剂:NSAIDs应答不足或高疾病活动度患者的标准升级方案;TNF抑制剂与IL-17抑制剂均有高质量证据支持
- TNF抑制剂:在伴复发性葡萄膜炎或炎症性肠病表型中更具优势
- IL-17抑制剂:靶向附着点炎症核心通路,在影像学进展延缓方面呈现积极信号
- 传统DMARDs:对轴性症状疗效有限,主要用于外周关节炎
- 糖皮质激素:不作长期系统使用,短期或局部注射在特定场景可用
- JAK抑制剂:新兴口服选项,需在获益明确且风险可控人群中使用
- 治疗算法:足量NSAIDs → 升级生物制剂 → 个体化序贯与转换
疾病概述与治疗目标
AS属于中轴型脊柱关节炎(axSpA)谱系,病理机制涉及天然免疫与适应性免疫的异常激活。促炎细胞因子(如TNF-α、IL-17A/F)与JAK-STAT信号通路在疾病发生与持续中扮演关键角色。
疾病评估工具:
- ASDAS(强直性脊柱炎疾病活动评分):综合患者自评与炎症指标(CRP/ESR)
- BASDAI(巴斯强直性脊柱炎疾病活动指数):以患者自评症状为主
治疗目标:症状控制 → 炎症抑制 → 功能维持 → 生活质量提升 → 影像学进展延缓
非甾体抗炎药(NSAIDs)
作用机制
NSAIDs通过抑制环氧化酶(COX-1/COX-2)降低前列腺素合成,缓解炎性疼痛与僵硬,是AS症状控制的基础用药。
使用策略
- 在最低有效剂量下规律使用
- 定期评估疗效与风险
- 个体化选择药物与防护策略
- 不能改变疾病自然病程或阻止影像学进展
常用NSAIDs药物
| 药物名称 | 类型 | 特点 | 适用人群 |
|---|---|---|---|
| 布洛芬 | 非选择性 | 疗效确切,价格低廉 | 一般患者 |
| 萘普生 | 非选择性 | 作用时间较长 | 一般患者 |
| 双氯芬酸 | 非选择性 | 抗炎效果强 | 一般患者 |
| 塞来昔布 | COX-2选择性 | 胃肠道不良反应较少 | 胃肠道高风险患者 |
风险管理
心血管风险
- 既往心梗、脑卒中、心衰患者应谨慎使用
- 避免高风险药物与高剂量长期暴露
- 定期监测血压、血脂等指标
胃肠道风险
- 高龄、既往溃疡/出血史患者高风险
- 联合抗凝/抗血小板治疗需特别注意
- 优先选择COX-2选择性药物或加用胃黏膜保护剂
肾功能保护
- 脱水、肾功能不全时谨慎使用
- 定期监测肌酐与电解质
- 避免与其他肾毒性药物联合使用
TNF抑制剂
作用机制
TNF抑制剂通过中和TNF-α或阻断其受体,迅速抑制炎症、改善症状与功能,是NSAIDs应答不足或高疾病活动度患者的标准升级方案。
适应症
- NSAIDs治疗无效或不耐受
- 疾病活动度高(BASDAI ≥4, ASDAS ≥2.1)
- 伴有外周关节炎
- 伴有复发性葡萄膜炎或炎症性肠病(优先选择)
临床优势
- 快速起效,通常2-4周见效
- 显著改善疼痛、僵硬和功能
- 长期使用可能延缓影像学进展
- 对关节外表现(如葡萄膜炎、IBD)有效
TNF抑制剂疗效数据
| 药物名称 | 类型 | 给药方式 | 临床缓解率 | 对照组 |
|---|---|---|---|---|
| 依那西普(Etanercept) | 可溶性TNF受体融合蛋白 | 皮下注射,50mg/周 | 80% (4个月) | 30% (P=0.004) |
| 英夫利昔单抗(Infliximab) | 人-鼠嵌合单抗 | 静脉输注,5mg/kg | 61.2% (24周) | 19.2% (P<0.001) |
| 阿达木单抗(Adalimumab) | 全人源单抗 | 皮下注射,40mg/2周 | 58.2% (12周) | 20.6% (P<0.001) |
| 戈利木单抗(Golimumab) | 全人源单抗 | 皮下注射,50mg/月 | ASAS20: 71.1% ASAS40: 56.7% | 40.0% 23.0% (P<0.0001) |
| 赛妥珠单抗(Certolizumab) | 聚乙二醇化Fab片段 | 皮下注射,200mg/2周 | 57.7-63.6% (ASAS20) | 38.3% (P<0.001) |
安全性与监测
基线筛查(治疗前必须完成)
- 结核筛查:PPD试验或IGRA(γ干扰素释放试验)
- 病毒筛查:乙型肝炎(HBsAg、抗-HBc、抗-HBs)、丙型肝炎、HIV
- 胸部X线:排除活动性肺部感染
常见不良反应
- 注射部位反应(依那西普、阿达木单抗、戈利木单抗)
- 输液反应(英夫利昔单抗)
- 上呼吸道感染风险增加
- 活动性结核再激活(需预防性治疗)
- 乙肝再激活(HBV携带者需抗病毒预防)
禁忌症
- 活动性感染(包括活动性结核、严重细菌/真菌感染)
- 未治疗的潜伏性结核(需先预防性抗结核治疗)
- 严重心力衰竭(NYHA III-IV级)
- 脱髓鞘疾病(如多发性硬化症)
- 近期恶性肿瘤(需评估个体风险)
IL-17抑制剂
作用机制
IL-17抑制剂通过抑制IL-17A或IL-17F及其受体信号,针对附着点与中轴炎症核心通路。IL-23/Th17轴与附着点微环境炎症是驱动中轴与外周症状的重要机制。
相比TNF抑制剂的优势
- 更精准靶向附着点炎症通路
- 在影像学进展延缓方面呈现积极信号
- 适合银屑病合并AS患者
- 适合TNF抑制剂失败或不耐受患者
IL-17抑制剂疗效数据
| 药物名称 | 靶点 | 给药方式 | 主要疗效 |
|---|---|---|---|
| 司库奇尤单抗(Secukinumab) | 抗IL-17A单抗 | 皮下注射,150mg/月 | BASDAI改善: -2.3 vs -0.6 (安慰剂) (P<0.0001) |
| 依奇珠单抗(Ixekizumab) | 抗IL-17A单抗 | 皮下注射,80mg/4周 | ASAS40 (16周): 52% vs 18% (安慰剂) (P<0.0001) |
| Bimekizumab | 抗IL-17A & IL-17F | 皮下注射,160mg/4周 | ASAS40 (16周): 47.7% vs 21.4% (安慰剂) (P<0.001) |
| Netakimab | 抗IL-17A单抗 | 皮下注射,120mg | ASAS20: 90.91% (120mg组) vs 42.86% (安慰剂) |
| Brodalumab | IL-17受体A阻断 | 皮下注射 | 研究中 |
安全性特征
常见不良反应
- 上呼吸道感染
- 胃肠道不适(恶心、腹泻)
- 黏膜念珠菌病(口腔、食道、外生殖器)
- 注射部位反应
使用注意事项
- 禁忌:活动性克罗恩病(CD)患者慎用,可能加重IBD症状
- 复发性葡萄膜炎患者:IL-17抑制剂对葡萄膜炎疗效不如TNF抑制剂,指南建议优先TNF抑制剂
- 真菌感染史患者需密切监测
- 妊娠期安全性数据有限,需谨慎评估
传统合成改善病情抗风湿药(cDMARDs)
传统DMARDs(如柳氮磺吡啶、甲氨蝶呤)对轴性症状疗效有限,主要用于外周关节炎或资源受限情境。
柳氮磺吡啶(Sulfasalazine)
- 适应症:主要用于AS伴外周关节炎,特别是髋关节、膝关节受累
- 剂量:2-3g/天,分次口服
- 疗效:对外周关节炎有一定效果,但对轴性症状及影像学进展无显著影响
- 不良反应:胃肠道不适(恶心、腹痛、腹泻)、皮疹、肝功能异常、血细胞减少
- 监测:治疗初期每2-4周监测血常规、肝功能,稳定后每3个月监测
甲氨蝶呤(Methotrexate)
- 适应症:AS伴外周关节炎或银屑病
- 剂量:7.5-25mg/周,口服或皮下注射
- 疗效:Cochrane系统综述显示对AS轴性症状获益证据不足
- 不良反应:恶心、口腔溃疡、肝毒性、骨髓抑制、间质性肺炎(罕见)
- 注意:育龄期女性需严格避孕,男性在计划生育前3个月停药
循证证据
长期队列研究证实,cDMARDs与脊柱放射学进展(mSASSS)无显著相关性。从机制角度,这些药物可能无法有效穿透关节囊或到达附着点炎症核心部位。
糖皮质激素
不推荐长期系统性使用糖皮质激素治疗AS。短期系统使用或局部注射(关节腔/附着点)在特定场景可获益。
适用场景
- 外周关节急性炎症:关节腔内注射(如髋关节、膝关节、踝关节)
- 附着点炎:局部注射(如跟腱附着点、足底筋膜)
- 急性疾病加重:短期口服(7-14天),用于桥接治疗或等待生物制剂起效
- 骶髂关节炎:骶髂关节腔内注射或骶髂关节周围注射(在影像引导下)
风险与副作用
- 骨质疏松:长期使用显著增加骨折风险
- 代谢异常:血糖升高、体重增加、脂质代谢紊乱
- 感染风险:免疫抑制增加感染几率
- 肾上腺抑制:长期使用需逐渐减停,避免肾上腺危象
- 其他:高血压、消化性溃疡、白内障、青光眼、情绪改变
使用原则
- 最低有效剂量,最短疗程
- 局部注射优于系统给药
- 长期使用(>3个月)需补充钙剂与维生素D,预防骨质疏松
- 定期监测血糖、血压、骨密度
- 减停需逐渐减量,避免反跳现象
JAK抑制剂
JAK(Janus激酶)抑制剂是新兴的口服小分子药物,通过抑制JAK-STAT信号通路,阻断多种促炎细胞因子(IL-6、IL-23、IL-17、IFN-γ等)的信号转导。
代表药物
- 托法替布(Tofacitinib):JAK1/3抑制剂,5-10mg,每日2次
- 乌帕替尼(Upadacitinib):选择性JAK1抑制剂,15mg,每日1次
- 巴瑞替尼(Baricitinib):JAK1/2抑制剂,4mg,每日1次
疗效
III期临床试验显示JAK抑制剂对AS的短期疗效良好,但长期疗效和安全性数据仍在积累中。
安全性考量
类属安全性信号(需特别关注)
- 感染风险:严重感染(包括结核、带状疱疹)风险增加
- 实验室异常:血脂升高、肝酶升高、血细胞计数变化(淋巴细胞、中性粒细胞、血红蛋白)
- 心血管事件:部分研究显示主要心血管不良事件(MACE)风险可能增加,特别是高风险人群
- 血栓栓塞:深静脉血栓(DVT)、肺栓塞(PE)风险增加(特别是高龄、肥胖、有血栓史患者)
- 肿瘤风险:长期使用的恶性肿瘤风险尚需更多数据
适用人群
建议在获益明确且风险可控的人群中优先使用:
- TNF抑制剂和IL-17抑制剂失败或不耐受患者
- 不适合或拒绝注射治疗的患者
- 避免:高心血管风险、活动性恶性肿瘤、血栓栓塞史患者
监测要求
- 基线:结核筛查、肝炎病毒筛查、血常规、肝肾功能、血脂
- 随访:每4-12周监测血常规、肝功能、血脂;定期评估感染风险与心血管风险
治疗算法与序贯策略
AS的治疗遵循阶梯式升级原则,根据疾病活动度、治疗反应和合并症个体化选择。
AS治疗算法
| 治疗阶段 | 药物选择 | 适应条件 | 目标 |
|---|---|---|---|
| 一线治疗 | NSAIDs + 运动康复 | 新诊断或轻-中度活动 | 症状控制,维持功能 |
| 二线治疗 | 生物制剂(TNF抑制剂或IL-17抑制剂) ± NSAIDs | NSAIDs无效/不耐受 高疾病活动度(BASDAI≥4, ASDAS≥2.1) 外周关节炎 | 疾病缓解(ASDAS<1.3)或低疾病活动度 |
| 生物制剂选择 | TNF抑制剂(优先) 或IL-17抑制剂 | 伴葡萄膜炎/IBD → TNF抑制剂 伴银屑病 → IL-17抑制剂或TNF抑制剂 无特殊合并症 → 任选 | 个体化选择,兼顾合并症 |
| 生物制剂失败 | 转换至另一TNF抑制剂 或转换至IL-17抑制剂 或JAK抑制剂(特定情况) | 首个生物制剂12-16周无效或继发失效 不良反应不可耐受 | 恢复疾病控制 |
| 外周关节炎为主 | cDMARDs(柳氮磺吡啶) 或生物制剂 | 外周关节炎突出,轴性症状轻微 | 控制外周关节炎症 |
| 难治性/D2M表型 | 多学科协作 策略性调整(联合用药、剂量优化) 新型靶向药物(临床试验) | 多个生物制剂失败 持续高疾病活动度 | 最大程度改善疾病控制与生活质量 |
生物制剂间转换策略
- TNF抑制剂原发失效:转换至IL-17抑制剂(机制不同,疗效可能更好)
- TNF抑制剂继发失效:可转换至另一TNF抑制剂或IL-17抑制剂
- IL-17抑制剂失效:转换至TNF抑制剂或JAK抑制剂
- 不良反应:根据不良反应类型选择不同机制药物(如注射部位反应严重→转换为静脉输注或口服药物)
达标治疗(Treat-to-Target)
治疗目标:
- 理想目标:疾病缓解(ASDAS < 1.3)
- 可接受目标:低疾病活动度(ASDAS 1.3-2.1)
- 评估频率:每3-6个月评估疾病活动度
- 治疗调整:若3-6个月未达标,需调整治疗方案(剂量优化、转换药物)
安全性管理与监测
各类药物安全性监测要点
| 药物类别 | 主要风险 | 监测项目 | 监测频率 |
|---|---|---|---|
| NSAIDs | GI出血、心血管事件、肾损伤 | 血压、肌酐、大便潜血 | 高风险者每3-6个月 |
| TNF抑制剂 | 感染(TB、HBV)、脱髓鞘、心衰 | 基线:TB筛查、肝炎筛查、胸片 随访:感染症状监测 | 基线必查 随访:每6-12个月或出现症状时 |
| IL-17抑制剂 | 真菌感染、IBD加重(罕见) | 黏膜念珠菌病监测、IBD症状 | 出现症状时 |
| cDMARDs | 肝毒性、骨髓抑制 | 血常规、肝功能 | 初期:每2-4周 稳定:每3个月 |
| 糖皮质激素(长期) | 骨质疏松、代谢异常、感染 | 血糖、血压、骨密度 | 血糖/血压:每3个月 骨密度:每12个月 |
| JAK抑制剂 | 感染、血栓、MACE、实验室异常 | 血常规、肝功能、血脂、TB筛查、心血管风险评估 | 基线必查 随访:每4-12周 |
特殊人群用药
妊娠期与哺乳期
可用药物
- NSAIDs:孕早期和孕晚期避免使用,孕中期短期使用可能相对安全
- TNF抑制剂(部分):赛妥珠单抗(Fc段缺失,胎盘转运少)相对安全;英夫利昔单抗、阿达木单抗需在孕晚期停药
- 柳氮磺吡啶:妊娠期B类,需补充叶酸
- 糖皮质激素(小剂量):泼尼松≤20mg/天,但需警惕妊娠期糖尿病、高血压
禁用药物
- 甲氨蝶呤:强致畸性,妊娠禁用,孕前3个月停药
- 来氟米特:强致畸性,需清除药物后方可妊娠
- JAK抑制剂:妊娠期安全性数据不足,避免使用
老年患者
- NSAIDs使用需特别谨慎,心血管、胃肠道、肾脏风险增加
- 生物制剂相对安全,但需密切监测感染风险
- 糖皮质激素增加骨质疏松、骨折风险,尽量避免
- 定期评估肾功能、心血管状态
儿童与青少年
- NSAIDs可用,但需注意胃肠道保护与肾功能监测
- TNF抑制剂(如依那西普、阿达木单抗)在青少年AS中有循证证据支持
- IL-17抑制剂在儿童中的数据有限
- 甲氨蝶呤、柳氮磺吡啶可用于外周关节炎,需密切监测
总结与临床启示
- NSAIDs是基础:规律使用,个体化风险管理,是症状控制的第一步
- 生物制剂是关键:TNF抑制剂和IL-17抑制剂显著改善疾病活动度,延缓进展
- 个体化选择:根据合并症(葡萄膜炎/IBD/银屑病)、治疗反应、患者偏好选择药物
- 达标治疗:定期评估疾病活动度,未达标及时调整方案
- 安全性优先:基线筛查、定期监测、及时处理不良反应
- 多学科协作:风湿科、眼科、消化科、皮肤科联合管理合并症
- 非药物治疗不可忽视:运动康复、物理治疗、心理支持是综合治疗的重要组成
早期诊断、早期治疗、规范用药、长期随访,是改善AS患者预后和生活质量的关键。