强直性脊柱炎病因与发病机制
强直性脊柱炎(AS)是一种慢性炎症性疾病,主要影响脊柱和骶髂关节。本页面系统介绍AS的遗传因素、环境触发、免疫异常与炎症通路,帮助您深入理解疾病的发生机制。
遗传因素与易感性
AS的遗传度较高,家族聚集性明显。同卵双胞胎一致性约50%,直系亲属风险可增加10-20倍。人类白细胞抗原B27(HLA-B27)是与AS最强的遗传关联,白人AS患者中90%以上携带HLA-B27。
然而,普通人群中约10%携带HLA-B27,但仅1%-5%的携带者发病,表明HLA-B27是必要但非充分条件,存在其他易感因子与触发因素共同作用。
HLA-B27致病机制
- 分子模拟:细菌抗原肽与宿主肽段序列相似,引发T细胞交叉反应
- 错误折叠/内质网应激:HLA-B27重链易形成异常二聚体,诱发炎症级联
- 抗原呈递异常:影响免疫细胞识别和激活过程
不同族群HLA-B27携带率对比
| 人群/地区 | AS患者阳性率 | 普通人群携带率 | 说明 |
|---|---|---|---|
| 白人 | >90% | ~10% | 强关联;仅1%-5%携带者发病 |
| 东亚(中国、韩国) | >80% | 4%-8% | HLA-C*15、B*40显示较强关联;HLA-B60/61在B27阴性者中贡献风险 |
| 其他族群 | 变动较大 | 变动较大 | 需更多跨族群研究 |
非MHC易感基因
全基因组关联研究(GWAS)已识别逾110个易感位点,集中于:
- ERAP1、ERAP2:内质网氨基肽酶,影响肽段修剪与呈递质量
- IL-23/IL-17轴相关基因:提升黏膜与系统性免疫活化风险
- 模式识别受体(TLR、NLR):参与先天免疫激活
环境触发因素与肠-关节轴
遗传易感个体在环境触发下发病。感染与微生物群改变是重要的上游触发因素,与HLA-B27及先天免疫系统相互作用,形成"肠-关节轴"免疫代谢通路。
肠道微生物群失调
AS患者肠道微生物群呈现显著失调:
- α多样性下降,群落组成改变
- 厚壁菌门/拟杆菌门(F/B)比值上升
- 产短链脂肪酸(SCFAs)菌群减少
- 潜在致病菌(如Klebsiella、Prevotella copri)增多
这种生态失衡导致肠屏障功能受损、通透性增加,细菌成分穿越黏膜屏障,激活免疫并放大系统性炎症。
AS肠道微生物群多样性Meta分析(47项研究、2,494例AS vs 1,885例对照)
| 指标 | 效应量(SMD, 95%CI) | 异质性(I²) | 解释 |
|---|---|---|---|
| α多样性(Shannon指数) | -0.27(-0.49, -0.04) | 85.6% | AS显著下降,提示生态失衡 |
| α多样性(Chao1指数) | -0.44(-0.80, -0.07) | 80.3% | 物种丰富度降低 |
| α多样性(Simpson指数) | -0.30(-0.53, -0.06) | 76.2% | 群落均匀度降低 |
| Bifidobacterium | -0.42(方向性变化) | — | 常见有益菌减少 |
| Bacteroidetes | +0.42(方向性变化) | — | 门水平上升 |
| F/B比值 | 上升 | — | 与炎症与代谢改变相关 |
环境触发因素与证据强度
| 触发因素 | 证据类型 | 主要结论 | 证据强度 |
|---|---|---|---|
| 感染(总体) | 系统综述/Meta | 感染显著增加AS风险 | 高 |
| 念珠菌感染 | 队列/病例对照 | 多年后AS风险升高,独立风险因子 | 中 |
| 肠道菌群失调 | 系统综述/Meta/多组学 | α多样性下降、组成改变、F/B比值上升;代谢物调控免疫 | 高 |
| 吸烟 | 观察性/MR/会议报道 | 增加发病与进展风险,影响疾病活动 | 中-高 |
| 职业体力负荷/振动 | 回顾性/前瞻性队列 | 与影像学进展相关;胸腰段易感性突出 | 中 |
| 心理压力 | 横断面研究 | 抑郁/焦虑/压力与疾病负担相关 | 低-中 |
免疫系统异常
AS既具有自身免疫特征,也呈现强烈的自身炎症性质。先天免疫与适应性免疫共同参与,形成"免疫稳态破裂—慢性炎症—组织重塑"的核心病理环路。
先天免疫异常
- 模式识别受体(TLR、NLR):感知病原分子,引发巨噬细胞、树突状细胞活化
- 促炎细胞因子:释放TNF-α、IL-1β、IL-6与IL-23
- 内质网应激:HLA-B27错误折叠增强炎症级联
- 补体系统:参与黏膜防御与炎症调节
适应性免疫异常
- Th17细胞:通过IL-17、IL-22驱动炎症与上皮防御
- Treg功能不足:免疫抑制减弱,失衡导致慢性炎症
- 其他免疫细胞:γδT细胞、MAIT细胞、ILC3、NK细胞贡献IL-17产生
- 自身抗体:针对CD74等自身抗原的抗体
免疫细胞异常汇总
| 免疫细胞类型 | AS中的主要变化 | 功能意义 |
|---|---|---|
| Th17细胞 | 数量增加,IL-17/IL-22分泌增强 | 驱动炎症与组织损伤 |
| Treg细胞 | 功能受损,抑制能力下降 | 免疫稳态失衡 |
| NK细胞 | CD56bright增加,CD56dim减少 | 细胞毒性功能下降 |
| γδT细胞 | IL-17产生增加 | 先天免疫样炎症反应 |
| 巨噬细胞 | M1型极化,促炎因子释放 | 维持慢性炎症微环境 |
炎症通路与分子机制
AS的炎症通路以IL-23/IL-17轴和TNF-α通路为核心,驱动慢性炎症与骨破坏。
IL-23/IL-17轴
- IL-23产生:树突状细胞、巨噬细胞在病原刺激下分泌IL-23
- Th17分化:IL-23促进Th17细胞分化与扩增
- IL-17释放:Th17细胞分泌IL-17A、IL-17F、IL-22
- 组织效应:IL-17诱导成纤维细胞、上皮细胞产生趋化因子、基质金属蛋白酶(MMP),招募中性粒细胞,放大炎症
TNF-α通路
- 多源产生:巨噬细胞、T细胞、肥大细胞分泌TNF-α
- 多重效应:激活内皮细胞,上调粘附分子,促进白细胞浸润
- 炎症放大:诱导IL-1、IL-6等细胞因子级联
- 骨代谢:调节破骨细胞与成骨细胞活性
关键炎症分子与治疗靶点
| 炎症分子 | 主要来源 | 病理作用 | 对应治疗靶点 |
|---|---|---|---|
| TNF-α | 巨噬细胞、T细胞 | 促炎症、血管生成、骨破坏 | TNF抑制剂(英夫利昔单抗等) |
| IL-23 | 树突状细胞、巨噬细胞 | 促Th17分化,上游调控 | IL-23抑制剂(古塞库单抗) |
| IL-17A | Th17细胞、γδT细胞 | 诱导趋化因子、MMP,招募中性粒细胞 | IL-17抑制剂(司库奇尤单抗) |
| IL-1β | 巨噬细胞、炎症小体 | 先天免疫激活,发热、疼痛 | IL-1抑制剂(阿那白滞素) |
| IL-6 | 多种免疫与基质细胞 | 急性期反应,促Th17分化 | IL-6受体抑制剂(托珠单抗) |
疾病进展与炎症-骨化轴
AS的病程特点是炎症期与骨化期的动态演进。早期以炎症为主,晚期以异常骨形成(新骨生成、骨桥形成)和骨质疏松并存为特征。
炎症-骨化时间线
| 疾病阶段 | 时间范围 | 主要病理特征 | 临床表现 |
|---|---|---|---|
| 早期炎症期 | 起病0-5年 | 骶髂关节炎、附着点炎、滑膜炎;骨髓水肿、软骨侵蚀 | 炎性腰背痛、晨僵、夜间痛;BASDAI/ASDAS升高 |
| 炎症-骨化过渡期 | 5-10年 | 炎症持续,附着点骨化启动;韧带骨化、骨膜新骨形成 | 疼痛波动,活动受限加重;影像学出现早期骨桥 |
| 晚期骨化期 | >10-20年 | 广泛韧带骨化、椎体间骨桥形成、关节融合;"竹节样脊柱" | 活动度丧失,脊柱僵硬;疼痛可能减轻但功能障碍严重 |
| 并发症期 | 任何阶段 | 骨质疏松、骨折、心血管并发症 | 脆性骨折、心脏传导阻滞、主动脉瓣关闭不全 |
炎症-骨化的分子机制
- Wnt信号通路:调控成骨细胞分化与骨形成,在附着点异常激活
- BMP(骨形态发生蛋白):诱导间充质干细胞向成骨方向分化
- 机械应力:附着点受力集中,微损伤触发炎症-修复-骨化循环
- DKK-1与sclerostin:Wnt抑制因子水平下降,失去对异常骨形成的制动
临床意义:早期抗炎治疗(TNF抑制剂、IL-17抑制剂)可控制炎症,但对已形成的骨桥无逆转作用。因此,早诊断、早治疗至关重要。
整合模型与临床启示
AS的发病是"多重打击"模型的典型案例:
- 遗传易感(第一击):HLA-B27及非MHC基因变异奠定免疫异常基础
- 环境触发(第二击):感染、肠道菌群失调、吸烟、机械应力等触发免疫激活
- 免疫失衡(第三击):先天与适应性免疫过度激活,Th17/Treg失衡
- 炎症放大(第四击):IL-23/IL-17与TNF-α通路形成正反馈,慢性炎症持续
- 组织重塑(第五击):炎症-骨化轴启动,异常骨形成与骨质疏松并存
临床启示:早期识别高危人群(HLA-B27阳性+家族史+环境因素),早期干预炎症通路,可能延缓或阻止不可逆的结构损伤。